cancer · course notes

Ringkasan : Clinical Relevance of Drug–Drug and Herb–Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein)

Fungsi Farmakologi dan Toksikologi

  • Pgp adalah protein membran plasma yang dapat menyebabkan multidrug resistance (MDR) melalui pengeluaran senyawa-senyawa xenobiotik dari dalam sel –> menyebabkan resistensi pada beberapa kanker
  • Pgp menghambat uptake seluler obat pada otak, plasenta, testis dan menghambat transport obat dari lumen intestinal ke sel epitel.
  • Pgp memediasi ekskresi obat keluar hepatosis menuju canaliculi empedu dan keluar ginjal menuju urin
  • Pemberian obat yang merupakan substrat dan senyawa inhibitor Pgp secara bersamaan –> memodifikasi farmakokinetik obat dengan meningkatkan bioavailability dan uptake seluler –> menyebabkan ADR dan toksisitas
  • Pemberian obat yang merupakan substrat dan senyawa inducer Pgp secara bersamaan –> penurunan level obat di plasma –> subterapeutik
  • Lokalisasi Pgp di plasenta berperan penting dalam melindungi janin dari paparan senyawa berbahaya –> inhibisi Pgp pada ibu hamil harus diperhatikan karena dapat menyebabkan toksisitas pada ibu hamil

Distribusi di jaringan dan fungsi fisiologis

  • Lokalisasi di berbagai tumor dan membran apikal/luminal sel terpolarisasi pada jaringan yang berhubungan dengan ekskresi (hepar, ginjal, kelenjar adrenal) atau barrier (usus, sawar darah otak)
  • Fungsi : detoksifikasi dan proteksi tubuh terhadap xenobiotik dan metabolit, dengan mensekresi  senyawa-senyawa tsb ke empedu, urin, dan lumen usus; dan mencegah akumulasinya di otak, testis, dan fetus.

Pengaruh polimorfisme pada fungsi gen ABCB1

  • 105 varian ABCB1 telah teridentifikasi, mayoritas polimorfisme yang terjadi adalah single nucleotide polimorfisme (SNP) yang melibatkan daerah intronic atau noncoding -> tidak mempengaruhi sekuen asam amino Pgp
  • Ada yang bisa mempengaruhi : SNP pada ekson 26 (C3435T) –> reduksi level Pgp di duodenum dan meningkatkan konsentrasi digoxin plasma
  • SNP pada ABCB1 meningkatkan resiko farmakoresisten epilepsi, parkinson, inflamatroy bowel disease, kanker kolorektal, dan renal carcinoma
  • Siklosporin adalah substrat bagi Pgp dan CYP3A4 –> efek Pgp dapat tertutup oleh CYP3A4
  • Faktor lingkungan (ex:diet), yang mempengaruhi aktivitas CYP –> mempengaruhi fungsi transporter

Substrat Pgp

  • Umumnya : hidrofobik dan amfifatik, tidak bermuatan atau basa, namun terkadang ion zwitter dan bermuatan negatif dapat ditranspor
  • Contoh : obat antikanker, HIV protease inhibitor, antagonis reseptor H2, glikosida jantung dan CCB, agen immunosupresi, kortikosterodi, antiemetik, antidiare, analgesik, antibiotik, antihelmintik, antiepilepsi, sedatif, antidepresan

Inhibitor kompetitif dan non kompetitif

  • Verapamil dapat me-reverse multidrug resistance (MDR) akibat Pgp di leukemia, dengan berkompetisi pada drug binding site (inhibitor kompetitif) atau dengan blokade proses hidrolisis ATP (nonkompetitif) –> namun verapamil memiliki selektivitas rendah
  • Dikembangkan Pgp inhibitor yang selektif –> elacridar ,efektif sebagai inhibitor breast cancer resistance protein (BRCP)
  • Proton pump inhibitor (PPI), ex: omeprazole –> efektif sbg inhibitor Pgp dan BRCP in vitro , namum iC50 in vitro lebih besar daripada konsentrasi intraluminal dan plasma yang didapat setelah pemberian oral pada manusia –> terjadi interaksi obat yang tidak diinginkan.
  • Obat lain yang berpotensi menginhibisi fungsi Pgp : antimikroba (eritromisin, itrakonazol, ketokonazol), antagonis Ca2+ (verapamil, nifedipin, diltiazem), HIV protease inhibitor (ritonavir, indinavir), propranolol, hidrokortison, progesteron, tamoxifen, dll.
  • Bahan alam yang menghambat aktivitas Pgp : piperin, ginsenosid, silimarin, resveratrol
  • Bahan alam yang menurunkan ekspresi Pgp : kurkumin dan kurkuminoid, katekin dari teh hijau

Inducer

  • Ekspresi Pgp inducible
  • Obat yang menginduksi ekspresi Pgp/MDR1 (in vitro) : rifampin, paclitaxel, reserpin, clotrimazol, fenobarbital, fenitoin, troglitazone, flavonoid kaempferol dan quercetin
  • Induser Pgp in vivo (pada manusia) : rifampin dan St John’s wort (SJW)

Interaksi Obat

  • Digoxin dan rifampicin. Digoxin adl substrat Pgp yang baik, sementara rifampicin menginduksi CYP3A4 dan menginduksi ekspresi Pp –> bioavailability oral digoxin menurun hingga 30% ketika diberikan bersama rifampisin. Selain digoxin, obat yang juga berinteraksi dengan rifampicin adalah talinolol, fexofenadin, dan siklosporin A.
  • Polisorbat 80 (eksipien) –> menginhibisi aktivitas Pgp dan meningkatkan level daunorubicin intraseluler in vitro, meningkatkan bioavailabilitas saquinavir dan digoxin

 Image

Referensi:

Careggi, A. O., & Toxicology, D. (2007). Oncologist Clinical Pharmacology : Concise Drug Reviews, 927–941. doi:10.1634/theoncologist.12-8-927

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s