cancer · molecular biology · molecular pharmacology

Jalur transduksi sinyal Wnt dalam kanker

Apakah jalur transduksi sinyal Wnt?

Jalur transduksi sinyal Wnt adalah jalur molekuler yang berperan penting dalam pembentukan organ (organogenesis) saat perkembangan embryo. Jalur ini mengatur berbagai aspek dalam sel, antara lain penentuan jenis sel, pembelahan sel, migrasi sel, polaritas sel, pembentukan pola neuron, dan proses seluler lainnya.

Wnt adalah suatu glikoprotein, yang jika teraktivasi, akan berikatan dengan reseptor Frizzled (Fz, suatu protein transmembran). Dengan kata lain, Wnt adalah ligan dari Fz. Terdapat beberapa jenis jalur transduksi Wnt. Terkadang diperlukan protein lain sebagai ko-reseptor Fz untuk menangkap Wnt, antara lain adalah low-density-lipoprotein-related protein5/6 (LRP5/6).

 

Jalur canonical vs non-canonical

Hingga saat ini, peneliti sudah berhasil mengkarakterisasi tiga jalur transduksi sinyal Wnt, yaitu: 1) jalur canonical; 2) jalur non-canonical PCP; 3) jalur non-canonical Ca2+. Perbedaan antara kedua jalur tersebut adalah keterlibatan protein β-catenin. Jalur canonical melibatkan β-catenin, sementara jalur non-canonical tidak melibatkan β-catenin.

1) Jalur canonical

Jalur canonical berkaitan erat dengan akumulasi protein β-catenin dan translokasi β-catenin dari sitoplasma ke nukleus, yang pada akhirnya mengaktifkan ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam proliferasi sel, migrasi sel, dll.

Saat tidak terjadi aktivasi jalur transduksi Wnt (tidak ada interaksi antara ligan Wnt dan reseptor Fz/LRP5/6), β-catenin berada dalam suatu kompleks protein yang disebut sebagai destruction complex. Kompleks protein ini terdiri dari protein DVL, axin, CKI, GSK3, APC, dan β-TrCP. Kompleks protein tersebut akan memfosforilasi β-catenin, dan protein β-TrCP akan mengubiquitinasi β-catenin, yang pada akhirnya menyebabkan degradasi β-catenin melalui jalur proteasomal. Akibatnya, level β-catenin dalam sel tetap terjaga rendah saat tidak ada sinyal Wnt.

cgmeqfcqoehptcbcvtw4dwd984zabkwhz2vhnhsj

 

 

Ketika jalur Wnt teraktivasi (Wnt berinteraksi dengan reseptor Fz/LRP5/6), destruction complex akan tertarik untuk berinteraksi dengan reseptor Fz. LRP5/6 juga memfosforilasi destruction complex, terutama axin, dan menyebabkan turunnya level axin di dalam sel. Protein DVL juga teraktivasi dan menghambat aktivitas protein GSK3 dan destruction complex secara keseluruhan. Akibatnya, β-catenin terlepas dari destruction complex dan levelnya meningkat di dalam sel. Selanjutnya, β-catenin bertranslokasi ke dalam nukleus dan berinteraksi dengan faktor transkripsi TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancing factor) untuk mengaktifkan transkripsi berbagai gen. Contoh gen yang diaktifkan transkripsinya adalah Siamois dan Twin (terlibat dalam organogenesis), serta Myc dan CyclinD1 (yang terlibat dalam proliferasi sel dan kanker).

2) Jalur non-canonical PCP

Jalur non-canonical PCP (planar cell polarity) tidak melibatkan β-catenin dan ko-reseptor LRP5/6. Namun, jalur ini memiliki beberapa kandidat ko-reseptor, seperti NRH1, Ryk, PTK7, dan ROR2. Terdapat 3 cabang dari jalur non-canonical PCP.

a. Sinyal dari kompleks Wnt, reseptor Fz, dan ko-reseptor kemudian mengaktivasi DVL. DVL kemudian menggunakan membentuk kompleks dengan Dishevelled-associated activator of morphogenesis 1 (DAAM1), yang kemudian mengaktifkan Rho. Rho kemudian mengaktifkan Rho-associated kinase (ROCK), yang kemudian akan memodifikasi sitoskeleton aktin.

b. DVL mengaktivasi Rac (dan tidak berkaitan dengan DAAM1). Rac kemudian mengaktivasi JNK dan mengaktifkan jalur yang memodifikasi sitoskeleton aktin.

c. DVL dan DAAM1 menginduksi interaksi antara profilin dengan aktin, yang kemudian menyebabkan restrukturisasi sitoskeleton dan gastrulasi (saat embryogenesis).

ehlo1cjubeqomkkldira

3) Jalur non-canonical Ca2+

Pada jalur non-canonical Ca2+, Wnt berikatan dengan reseptor Fz, yang kemudian mengaktivasi DVL dan protein G trimerik. Ko-stimulasi DVL dan protein G ini kemudian mengaktivasi PDE atau PLC. Jika PLC teraktivasi, komponen membran plasma PIP2 akan terpotong menjadi DAG dan IP3. IP3 kemudian dapat berikatan dengan reseptornya di retikulum endoplasma (RE) dan menyebabkan lepasnya kalsium dari RE. Kenaikan kadar DAG dan kalsium intracellular mengaktivasi PKC, yang kemudian mengaktivasi Cdc42, dan menyebabkan terjadinya pemisahan jaringan dalam organogenesis.

Kalsium juga mengaktifkan protein calcineurin, yang kemudian mendefosforilasi protein sitoplasmik nuclear factor associated with T cells (NFAT). Selanjutnya, NFAT aktif dan menginduksi ekspresi gen-gen yang terlibat dalam perkembangan neuron, sel otot jantung dan rangka, serta berbagai gen pro-inflamasi di limfosit.

Kalsium juga dapat mengaktivasi calcium/calmodulin-dependent kinase II (CamKII). CamKII kemudian mengaktifkan TGF-β-activated kinase (TAK1) dan Nemo-like kinase (NLK), yang selanjutnya dapat menginhibisi jalur transduksi sinyal β-catenin/TCF.

 

t4syxlazleoxuwox6nvs

 

Jalur transduksi sinyal Wnt pada sel normal vs sel kanker

Pada sel normal, level Wnt diregulasi dengan ketat sehingga jalur transduksi sinyal Wnt hanya aktif ketika diperlukan dalam pembelahan dan perkembangan sel atau organ. Regulasi Wnt antara lain melalui:

a) Palmitolasi protein Wnt. Protein Wnt mendapat gugus tambahan asam palmitat, yang dimediasi oleh protein porcupine. 

b) Di matriks ekstra seluler, Wnt distabilisasi oleh proteoglikan Dally dan glipikan 3 sehingga ukuran Wnt menjadi lebih besar. Akibatnya, Wnt sulit untuk berdifusi dan melakukan fungsinya sebagai molekul penghantar sinyal.

c) Terdapat berbagai jenis molekul antagonis Wnt yang menghalangi interaksi Wnt dengan reseptor Fz dan/atau ko-reseptor LRP5/6. Molekul-molekul tersebut antara lain protein Dickkopf (Dkk), Wnt-inhibitor protein (WIF),soluble Frizzled-related proteins (SFRP), Cerebrus, Frzb, dan Wnt inhibitor Wise.

Pada sel kanker, jalurWnt (dan β-catenin) telah diketahui memiliki peran besar dalam perkembangan berbagai jenis kanker. Mutasi protein APC (yang termasuk dalam destruction complex β-catenin) dan hilangnya fungsi protein tersebut, diketahui berkaitan erat dengan perkembangan kanker kolon. Lebih lanjut, aktivasi jalur canonical Wnt juga terdapat pada sebagian besar subtipe leukemia.

Jalur Wnt dan β-catenin juga berperan pada 50% kasus kanker payudara dan berkorelasi dengan penurunan survival pasien. Jalur canonical Wnt berperan besar pada kasus kanker payudara bertipe triple negative (negatif reseptor estrogen, progesteron, dan HER2).

 

Obat anti-kanker dengan target Wnt

Berikut adalah obat-obat antikanker yang dikembangkan dengan target jalur sinyal transduksi Wnt (Zhan et al., 2017).

Screen Shot 2018-10-30 at 07.09.09Screen Shot 2018-10-30 at 07.09.19

 

 

Referensi:

De, A., 2011. Wnt/Ca2+ signaling pathway: a brief overview. Acta biochimica et biophysica Sinica43(10), pp.745-756.

Komiya, Y. and Habas, R., 2008. Wnt signal transduction pathways. Organogenesis4(2), pp.68-75.

Zhan, T., Rindtorff, N. and Boutros, M., 2017. Wnt signaling in cancer. Oncogene36(11), p.1461.

 

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s