cancer · Inspiring people

Story from Herceptin

Herceptin, as known as trastuzumab, is such a famous drug among cancer therapy field. Claimed as one pioneer of cancer targeted therapy, many researches are subjected to compete the succeed of Herceptin. Tonight I just found this video, about story of Herceptin, as described by Prof. Susan Desmond-Hellmann.

Just realize that I know nothing about cancer therapy, pardon me; though now I am a student studying about cancer therapy T_T . I’ve just known that the story of Herceptin has been started since 1991, as old as me! Yes, it is a long journey to found a great drug. And by watching this video, I’m kinda get some spirit to always fight for my study *I know it’s such a hyperbola*. I had background as pharmacist and now choose basic bio as my field of study. But as she said: “Great drug development requires that you have a deep understanding of basic science“. This video also bring another inspiration for me, that she told about her experiences in Uganda and got much inspiration there. Seems like a great experiment is not only come from the lab, but also about how we will implemented the result. Imagination about the implementation will direct and always inspire us.

Well, the conclusion for me now: basic science is important; also getting experiences outside the bench! (i.e. travelling :p )

Advertisements
cancer · course notes

Ringkasan : Clinical Relevance of Drug–Drug and Herb–Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein)

Fungsi Farmakologi dan Toksikologi

  • Pgp adalah protein membran plasma yang dapat menyebabkan multidrug resistance (MDR) melalui pengeluaran senyawa-senyawa xenobiotik dari dalam sel –> menyebabkan resistensi pada beberapa kanker
  • Pgp menghambat uptake seluler obat pada otak, plasenta, testis dan menghambat transport obat dari lumen intestinal ke sel epitel.
  • Pgp memediasi ekskresi obat keluar hepatosis menuju canaliculi empedu dan keluar ginjal menuju urin
  • Pemberian obat yang merupakan substrat dan senyawa inhibitor Pgp secara bersamaan –> memodifikasi farmakokinetik obat dengan meningkatkan bioavailability dan uptake seluler –> menyebabkan ADR dan toksisitas
  • Pemberian obat yang merupakan substrat dan senyawa inducer Pgp secara bersamaan –> penurunan level obat di plasma –> subterapeutik
  • Lokalisasi Pgp di plasenta berperan penting dalam melindungi janin dari paparan senyawa berbahaya –> inhibisi Pgp pada ibu hamil harus diperhatikan karena dapat menyebabkan toksisitas pada ibu hamil

Continue reading “Ringkasan : Clinical Relevance of Drug–Drug and Herb–Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein)”

cancer · chemoterapy · molecular biology · review

Hallmark of Cancer – How important to know?

Satu sitasi yang pasti dipakai dalam penelitian mengenai kanker adalah Hanahan&Weinberg (2011). Kedua orang ini bisa dibilang selayaknya ‘artis’ dalam dunia per-kanker-an :). Nah paper mereka yang terkenal itu berjudul “Hallmark of Cancer”. Apa sih sebenarnya yang dimaksud dengan Hallmark of Cancer? Hallmark sendiri berarti ‘karakteristik tertentu, yang menarik perhatian’. Pada tahun 2006, Hallmark of Cancer versi Hanahan&Weinberg ada 6 macam, dan pada tahun 2011 ditambah menjadi 10 macam. Berikut adalah Hallmark of Cancer :

Continue reading “Hallmark of Cancer – How important to know?”

cancer · molecular pharmacology

Review : Resistance Protein/ABCG2-Mediated Multidrug

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) atau ABCG2 adalah sebuah protein transporter yang termasuk dalam transporter ATP-binding cassette. BCRP memediasi multidrug resistance terhadap agen-agen kemoterapi antara lain SN-38, mitoxantron, dan topotecan melalui mekanisme efflux senyawa sitotoksik dari sel sehingga akan menurunkan efek sitotoksiknya. Substrat fisiologis dari BCRP ini sendiri adalah estrogen dan sulfated estrogen. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah senyawa fitoestrogen/flavonoid dapat membalikkan resistensi sel kanker yang diinduksi dengan gen BCRP.

Untuk mengetahui apakah fitoestrogen/flavonoid dapat meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap agen kemoterapi, dilakukan uji sitotoksik terhadap beberapa sel kanker, yaitu sel kanker K562/BCRP (mengekspresikan protein BCRP), K562/MDR (mengekspresikan P-glycoprotein), dan KB/MRP (mengekspresikan MRP1), kemudian dihitung reversal index. Reversal index genistein dan naringenin diketahui lebih kuat daripada estron, sedangkan flavonoid golongan flavon seperti  acacetin, apigenin, chrysin, diosmetin, dan luteolin serta flavonoid golongan flavonol seperti kaempferide dan kaempferol juga memperlihatkan efek reversal yang kuat. Naringenin-7-glukosida dan dan luteolin-4’-O-glukosida juga menunjukkan efek reversal yang cukup kuat, namun tidak dengan glikosida flavonoid yang lain. Namun efek reversal ini spesifik untuk sel kanker yang diinduksi gen BCRP karena baik genistein maupun naringenin tidak menunjukkan efek reversal pada sel kanker resisten yang dimediasi oleh P-glycoprotein maupun MRP1. Selain itu, perlakuan flavonoid juga tidak meningkatkan efek sitotoksik sel K562 normal.

Western blot dilakukan untuk mengetahui apakah peningkatan sensitivitas sel terhadap agen kemoterapi disebabkan oleh inhibisi ekspresi BCRP atau melalui penghambatan fungsi BCRP. Setelah diinkubasi dengan flavonoid selama 5 hari, jumlah BCRP yang diekspresikan oleh K562/BCRP ternyata sama dengan kontrol K562 sehingga hasil ini mengindikasikan bahwa flavonoid tidak menginhibisi ekspresi BCRP tetapi meningkatkan sensitivitas sel kanker dengan menghambat fungsi BCRP.

Akumulasi agen kemoterapi di dalam sel kanker diuji untuk mengetahui apakah efek reversal sel kanker resisten BCRP terkait dengan inhibisi mekanisme efflux senyawa sitotoksik dari dalam sel. Akumulasi intraseluler topotecan dalam K562/BCRP meningkat setelah diberi perlakuan genistein dan naringenin dan peningkatan sensitivitasnya seiring dengan kenaikan dosis. Sedangkan pada kontrol K562, peningkatan dosis genistein dan flavonoid tidak meningkatkan akumulasi topotecan intraseluler. Hal ini mengindikasikan bahwa flavonoid membalikkan resistensi dengan meningkatkan jumlah agen kemoterapi pada sel kanker yang mengekspresikan BCRP.

Penting mengetahui apakah flavonoid yang diberikan kemudian menggantikan agen kemoterapi untuk di-efflux keluar sel sehingga dalam penelitian ini juga dilakukan uji transport transselular flavonoid ([3H]genistein) pada sel LLC/BCRP. Transport basal-to-apical (sekresi) mitoxantron lebih tinggi pada LLC/BCRP daripada LLC/PK1 sedangkan transport apical-to-basal (reabsorbsi) mitoxantron pada LLC/BCRP lebih rendah. Hal ini menyebabkan akumulasi genistein dalam LLC/BCRP lebih rendah daripada dalam LLC/PK1. Selanjutnya [3H] genistein yang terakumulasi di bagian apical sel LLC/BCRP dan LLC-PK1 dianalisis menggunakan kromatografi lapis tipis (KLT) untuk mengetahui apakah [3H]genistein dimetabolisme terlebih dahulu sebelum disekresikan keluar sel. Setelah inkubasi selama 4 jam, diketahui LLC/BCRP mensekresikan [3H] genistein lebih banyak daripada LLC-PK1. Dari hasil KLT, hampir seluruh [3H] genistein disekresikan dalam bentuk utuhnya (belum termetabolisme) pada sel LLC/BCRP sedangkan pada sel LLC-PK1 ditemukan metabolit selain  [3H] genistein utuh sehingga dapat disimpulkan bahwa [3H] genistein langsung ditarnsportasikan keluar sel oleh sel kanker resisten BCRP.

BCRP memediasi resistensi sel kanker melalui mekanisme efflux agen kemoterapi yang akan menurunkan jumlahnya dalam sel sehingga menurunkan efek sitotoksiknya. Flavonoid dapat menjadi substrat palsu BCRP sehingga dapat meningkatkan sensitivitas sel kanker resisten BCRP secara efektif. Mekanisme substrat palsu ini dapat dibuktikan dari kenaikan akumulasi intraselular agen kemoterapi serta kenaikan transport basal-to-apical (sekresi) flavonoid pada sel kanker resisten BCRP.

Referensi :

Imai, Y., Tsukahara S., Asada S., Sugimoto Y., 2004, Resistance Protein/ABCG2-Mediated Multidrug Resistance Phytoestrogens/Flavonoids Reverse Breast Cancer, Cancer Res 2004;64:4346-4352

http://cancerres.aacrjournals.org/content/64/12/4346.full.pdf