books · chemoterapy · drug

The Demon Under the Microscope [Book Review]

Thomas Hager wrote the biography of sulfa drugs in a novelette-like story, which is amazing! There are inspirations and tragic stories in the way of searching the cure for infections, the great maladies haunting human lives for centuries. I think this book should be a mandatory reading for anyone interested in medical and drug development, as this sulfa drugs were the first drug that confirmed the possibility of a ‘magic bullet’ (specific drug) for a disease (in this case, infection).

Sulfa-class drugs were the first antibiotic (even before the famous penicillin) widely used to treat various infections, from the infection of childbirth (which could kill more than 50% of mothers giving birth during its epidemic) to the war-related infections during WWII. Sulfa is also the drug that underlies the principle of pharmacology and toxicity tests before a drug can be launched to the market. And thanks to sulfa that the FDA gained its position as the ‘powerful’ drug regulatory agency nowadays. Alas, almost all of sulfa’s inventors suffered from tragic fate during WWII, despite the fact that they were the most meritorious people who ‘saved’ a lot of people during WWII.

________________________________________________________________

And in this blog, I want to go into a more detail story about this sulfa drugs.

Continue reading “The Demon Under the Microscope [Book Review]”

Advertisements
cancer · chemoterapy · molecular biology · review

Hallmark of Cancer – How important to know?

Satu sitasi yang pasti dipakai dalam penelitian mengenai kanker adalah Hanahan&Weinberg (2011). Kedua orang ini bisa dibilang selayaknya ‘artis’ dalam dunia per-kanker-an :). Nah paper mereka yang terkenal itu berjudul “Hallmark of Cancer”. Apa sih sebenarnya yang dimaksud dengan Hallmark of Cancer? Hallmark sendiri berarti ‘karakteristik tertentu, yang menarik perhatian’. Pada tahun 2006, Hallmark of Cancer versi Hanahan&Weinberg ada 6 macam, dan pada tahun 2011 ditambah menjadi 10 macam. Berikut adalah Hallmark of Cancer :

Continue reading “Hallmark of Cancer – How important to know?”

chemoterapy

Repair of Cisplatin-DNA Adducts (Article Review)

Direview dari Cepeda et al.(2007) – Biochemical Mechanism of Cisplatin Cytotoxicity

Dapat terjadi repair DNA adduct dengan cisplatin yang menyebabkan gagalnya aksi cisplatin. Penyebabnya yang utama adalah :

1. Nucleotide Excision Repair (NER) Protein
protein ini menjadi penyebab utama resistensi cisplatin. NER mengenali ikatan intrastrand DNA akibat cisplatin dan memotong bagian tersebut. DNA yang hilang disintesis kembali oleh DNA polymerase.
3

2. Mistmatch Repair (MMR) Protein
MMR adalah sistem perbaikan post-replikasi yang membenarkan nukleotida yang salah dipasangkan. MMR akan memasukkan nukelotida yang benar pada strand DNA yang tidak rusak di seberang DNA adduct.

3. DNA-dependent Protein Kinase
DNA-PK protein dapat berinteraksi dengan lesi cisplatin-DNA dan memperbaiki DNA double strand yang rusak.

chemoterapy

Biochemical Mechanisms of Action of Cisplatin (Article Review)

Direview dari Cepeda et al.(2007) – Biochemical Mechanism of Cisplatin Cytotoxicity

Cisplatin adalah agen antikanker yang banyak digunakan pada terapi klinis sejak tahun 1960-an, terutama untuk kanker ovarian, usus, serviks, kepala, leher, esophagus, dan paru-paru. Secara umum, mekanisme sitotoksisitas cisplatin melibatkan pembentukan ikatan antara cisplatin dengan target DNA dan target non-DNA, yang selanjutnya menginduksi kematian sel melalui apoptosis, nekrosis, atau keduanya. Dalam paper Cepeda et al ini direview secara cukup banyak mengenai proses biokimiawi sitotoksisitas cisplatin. Kali ini saya meringkas salah satu bagiannya sesuai dengan judul di atas : Biochemical Mechanisms of Action of Cisplatin yang terbagi dalam 3 tahap yaitu akumulasi senyawa, pembentukan ikatan dengan target non-DNA, dan pembentukan ikatan dengan DNA.

1. Akumulasi Senyawa Obat
ketika cisplatin masuk ke dalam darah, 90% akan berikatan dengan albumin dalm protein plasma lain. Gugus klorida (Cl) pada cisplatin bertindak sebagai leaving group dan lepas dari molekul cisplatin, menghasilkan senyawa bermuatan positif, dan akan berikatan dengan gDNA (genomic DNA) yang bersifat nukleofilik. Di dalam sel, gugus klorida ini akan tergantikan oleh molekul air yang merupakan leaving group yang lebih baik. Cisplatin melewati membran sel sebagian besar melalui difusi pasif, akan tetapi terdapat penelitian membuktikan bahwa agen farmakologis seperti Na+/K+-ATPase, amphotericin B, dan digitonin dapat memodulasi uptake cisplatin. Selain itu, konsentrasi cisplatin intraseluler juga dipengaruhi oleh transpor aktif melalui kanal CTR1 dan APT7B. CTR1 merupakan kanal uptake bagi atom tembaga dan terjadi kompetisi antara tembaga dan cisplatin untuk ditranspor melalui kanal ini. Jika konsentrasi tembaga tinggi, maka konsentrasi cisplatin yang di-uptake menjadi rendah. Sementara itu, APT7B merupakan kanal bagi efflux cisplatin dan diketahui menyebabkan resistensi cisplatin in vitro

1

2. Pembentukan ikatan dengan target non-DNA
ketika melewati membran sel, atom pusat cisplatin akan membentuk ikatan koordinasi dengan atom pada lipid bilayer seperti nitrogen dan sulfur. 75-85% cisplatin dalam sel akan berinteraksi dengan protein dan komponen seluler lainnya. Komponen seluler yang dapat berinteraksi dengan cisplatin antara lain mikrofilamen sitoskeleton, peptida yang mengandung thiol, RNA, dan yang terpenting adalah GSH yang dengan cepat akan membentuk ikatan dengan cisplatin. Ikatan dengan GSH ini berhubungan dengan resistensi dan toksisitas cisplatin.

3. ikatan dengan DNA
gDNA adalah target utama cisplatin. Atom N7 pada guanin dan adenin merupakan gugus yang paling mudah diakses dan bersifat nukleofilik sehingga menjadi target utama cisplatin. Cisplatin dapat membentuk DNA adduct baik intra maupun interstrand, memblok replikasi DNA dan atau mencegah transkripsi DNA.