cancer · molecular biology · molecular pharmacology

Jalur transduksi sinyal Wnt dalam kanker

Apakah jalur transduksi sinyal Wnt?

Jalur transduksi sinyal Wnt adalah jalur molekuler yang berperan penting dalam pembentukan organ (organogenesis) saat perkembangan embryo. Jalur ini mengatur berbagai aspek dalam sel, antara lain penentuan jenis sel, pembelahan sel, migrasi sel, polaritas sel, pembentukan pola neuron, dan proses seluler lainnya.

Wnt adalah suatu glikoprotein, yang jika teraktivasi, akan berikatan dengan reseptor Frizzled (Fz, suatu protein transmembran). Dengan kata lain, Wnt adalah ligan dari Fz. Terdapat beberapa jenis jalur transduksi Wnt. Terkadang diperlukan protein lain sebagai ko-reseptor Fz untuk menangkap Wnt, antara lain adalah low-density-lipoprotein-related protein5/6 (LRP5/6).

 

Jalur canonical vs non-canonical

Hingga saat ini, peneliti sudah berhasil mengkarakterisasi tiga jalur transduksi sinyal Wnt, yaitu: 1) jalur canonical; 2) jalur non-canonical PCP; 3) jalur non-canonical Ca2+. Perbedaan antara kedua jalur tersebut adalah keterlibatan protein β-catenin. Jalur canonical melibatkan β-catenin, sementara jalur non-canonical tidak melibatkan β-catenin.

1) Jalur canonical

Jalur canonical berkaitan erat dengan akumulasi protein β-catenin dan translokasi β-catenin dari sitoplasma ke nukleus, yang pada akhirnya mengaktifkan ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam proliferasi sel, migrasi sel, dll.

Saat tidak terjadi aktivasi jalur transduksi Wnt (tidak ada interaksi antara ligan Wnt dan reseptor Fz/LRP5/6), β-catenin berada dalam suatu kompleks protein yang disebut sebagai destruction complex. Kompleks protein ini terdiri dari protein DVL, axin, CKI, GSK3, APC, dan β-TrCP. Kompleks protein tersebut akan memfosforilasi β-catenin, dan protein β-TrCP akan mengubiquitinasi β-catenin, yang pada akhirnya menyebabkan degradasi β-catenin melalui jalur proteasomal. Akibatnya, level β-catenin dalam sel tetap terjaga rendah saat tidak ada sinyal Wnt.

cgmeqfcqoehptcbcvtw4dwd984zabkwhz2vhnhsj

 

 

Ketika jalur Wnt teraktivasi (Wnt berinteraksi dengan reseptor Fz/LRP5/6), destruction complex akan tertarik untuk berinteraksi dengan reseptor Fz. LRP5/6 juga memfosforilasi destruction complex, terutama axin, dan menyebabkan turunnya level axin di dalam sel. Protein DVL juga teraktivasi dan menghambat aktivitas protein GSK3 dan destruction complex secara keseluruhan. Akibatnya, β-catenin terlepas dari destruction complex dan levelnya meningkat di dalam sel. Selanjutnya, β-catenin bertranslokasi ke dalam nukleus dan berinteraksi dengan faktor transkripsi TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancing factor) untuk mengaktifkan transkripsi berbagai gen. Contoh gen yang diaktifkan transkripsinya adalah Siamois dan Twin (terlibat dalam organogenesis), serta Myc dan CyclinD1 (yang terlibat dalam proliferasi sel dan kanker).

2) Jalur non-canonical PCP

Jalur non-canonical PCP (planar cell polarity) tidak melibatkan β-catenin dan ko-reseptor LRP5/6. Namun, jalur ini memiliki beberapa kandidat ko-reseptor, seperti NRH1, Ryk, PTK7, dan ROR2. Terdapat 3 cabang dari jalur non-canonical PCP.

a. Sinyal dari kompleks Wnt, reseptor Fz, dan ko-reseptor kemudian mengaktivasi DVL. DVL kemudian menggunakan membentuk kompleks dengan Dishevelled-associated activator of morphogenesis 1 (DAAM1), yang kemudian mengaktifkan Rho. Rho kemudian mengaktifkan Rho-associated kinase (ROCK), yang kemudian akan memodifikasi sitoskeleton aktin.

b. DVL mengaktivasi Rac (dan tidak berkaitan dengan DAAM1). Rac kemudian mengaktivasi JNK dan mengaktifkan jalur yang memodifikasi sitoskeleton aktin.

c. DVL dan DAAM1 menginduksi interaksi antara profilin dengan aktin, yang kemudian menyebabkan restrukturisasi sitoskeleton dan gastrulasi (saat embryogenesis).

ehlo1cjubeqomkkldira

3) Jalur non-canonical Ca2+

Pada jalur non-canonical Ca2+, Wnt berikatan dengan reseptor Fz, yang kemudian mengaktivasi DVL dan protein G trimerik. Ko-stimulasi DVL dan protein G ini kemudian mengaktivasi PDE atau PLC. Jika PLC teraktivasi, komponen membran plasma PIP2 akan terpotong menjadi DAG dan IP3. IP3 kemudian dapat berikatan dengan reseptornya di retikulum endoplasma (RE) dan menyebabkan lepasnya kalsium dari RE. Kenaikan kadar DAG dan kalsium intracellular mengaktivasi PKC, yang kemudian mengaktivasi Cdc42, dan menyebabkan terjadinya pemisahan jaringan dalam organogenesis.

Kalsium juga mengaktifkan protein calcineurin, yang kemudian mendefosforilasi protein sitoplasmik nuclear factor associated with T cells (NFAT). Selanjutnya, NFAT aktif dan menginduksi ekspresi gen-gen yang terlibat dalam perkembangan neuron, sel otot jantung dan rangka, serta berbagai gen pro-inflamasi di limfosit.

Kalsium juga dapat mengaktivasi calcium/calmodulin-dependent kinase II (CamKII). CamKII kemudian mengaktifkan TGF-β-activated kinase (TAK1) dan Nemo-like kinase (NLK), yang selanjutnya dapat menginhibisi jalur transduksi sinyal β-catenin/TCF.

 

t4syxlazleoxuwox6nvs

 

Jalur transduksi sinyal Wnt pada sel normal vs sel kanker

Pada sel normal, level Wnt diregulasi dengan ketat sehingga jalur transduksi sinyal Wnt hanya aktif ketika diperlukan dalam pembelahan dan perkembangan sel atau organ. Regulasi Wnt antara lain melalui:

a) Palmitolasi protein Wnt. Protein Wnt mendapat gugus tambahan asam palmitat, yang dimediasi oleh protein porcupine. 

b) Di matriks ekstra seluler, Wnt distabilisasi oleh proteoglikan Dally dan glipikan 3 sehingga ukuran Wnt menjadi lebih besar. Akibatnya, Wnt sulit untuk berdifusi dan melakukan fungsinya sebagai molekul penghantar sinyal.

c) Terdapat berbagai jenis molekul antagonis Wnt yang menghalangi interaksi Wnt dengan reseptor Fz dan/atau ko-reseptor LRP5/6. Molekul-molekul tersebut antara lain protein Dickkopf (Dkk), Wnt-inhibitor protein (WIF),soluble Frizzled-related proteins (SFRP), Cerebrus, Frzb, dan Wnt inhibitor Wise.

Pada sel kanker, jalurWnt (dan β-catenin) telah diketahui memiliki peran besar dalam perkembangan berbagai jenis kanker. Mutasi protein APC (yang termasuk dalam destruction complex β-catenin) dan hilangnya fungsi protein tersebut, diketahui berkaitan erat dengan perkembangan kanker kolon. Lebih lanjut, aktivasi jalur canonical Wnt juga terdapat pada sebagian besar subtipe leukemia.

Jalur Wnt dan β-catenin juga berperan pada 50% kasus kanker payudara dan berkorelasi dengan penurunan survival pasien. Jalur canonical Wnt berperan besar pada kasus kanker payudara bertipe triple negative (negatif reseptor estrogen, progesteron, dan HER2).

 

Obat anti-kanker dengan target Wnt

Berikut adalah obat-obat antikanker yang dikembangkan dengan target jalur sinyal transduksi Wnt (Zhan et al., 2017).

Screen Shot 2018-10-30 at 07.09.09Screen Shot 2018-10-30 at 07.09.19

 

 

Referensi:

De, A., 2011. Wnt/Ca2+ signaling pathway: a brief overview. Acta biochimica et biophysica Sinica43(10), pp.745-756.

Komiya, Y. and Habas, R., 2008. Wnt signal transduction pathways. Organogenesis4(2), pp.68-75.

Zhan, T., Rindtorff, N. and Boutros, M., 2017. Wnt signaling in cancer. Oncogene36(11), p.1461.

 

Advertisements
cancer · molecular pharmacology

Review : Resistance Protein/ABCG2-Mediated Multidrug

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) atau ABCG2 adalah sebuah protein transporter yang termasuk dalam transporter ATP-binding cassette. BCRP memediasi multidrug resistance terhadap agen-agen kemoterapi antara lain SN-38, mitoxantron, dan topotecan melalui mekanisme efflux senyawa sitotoksik dari sel sehingga akan menurunkan efek sitotoksiknya. Substrat fisiologis dari BCRP ini sendiri adalah estrogen dan sulfated estrogen. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah senyawa fitoestrogen/flavonoid dapat membalikkan resistensi sel kanker yang diinduksi dengan gen BCRP.

Untuk mengetahui apakah fitoestrogen/flavonoid dapat meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap agen kemoterapi, dilakukan uji sitotoksik terhadap beberapa sel kanker, yaitu sel kanker K562/BCRP (mengekspresikan protein BCRP), K562/MDR (mengekspresikan P-glycoprotein), dan KB/MRP (mengekspresikan MRP1), kemudian dihitung reversal index. Reversal index genistein dan naringenin diketahui lebih kuat daripada estron, sedangkan flavonoid golongan flavon seperti  acacetin, apigenin, chrysin, diosmetin, dan luteolin serta flavonoid golongan flavonol seperti kaempferide dan kaempferol juga memperlihatkan efek reversal yang kuat. Naringenin-7-glukosida dan dan luteolin-4’-O-glukosida juga menunjukkan efek reversal yang cukup kuat, namun tidak dengan glikosida flavonoid yang lain. Namun efek reversal ini spesifik untuk sel kanker yang diinduksi gen BCRP karena baik genistein maupun naringenin tidak menunjukkan efek reversal pada sel kanker resisten yang dimediasi oleh P-glycoprotein maupun MRP1. Selain itu, perlakuan flavonoid juga tidak meningkatkan efek sitotoksik sel K562 normal.

Western blot dilakukan untuk mengetahui apakah peningkatan sensitivitas sel terhadap agen kemoterapi disebabkan oleh inhibisi ekspresi BCRP atau melalui penghambatan fungsi BCRP. Setelah diinkubasi dengan flavonoid selama 5 hari, jumlah BCRP yang diekspresikan oleh K562/BCRP ternyata sama dengan kontrol K562 sehingga hasil ini mengindikasikan bahwa flavonoid tidak menginhibisi ekspresi BCRP tetapi meningkatkan sensitivitas sel kanker dengan menghambat fungsi BCRP.

Akumulasi agen kemoterapi di dalam sel kanker diuji untuk mengetahui apakah efek reversal sel kanker resisten BCRP terkait dengan inhibisi mekanisme efflux senyawa sitotoksik dari dalam sel. Akumulasi intraseluler topotecan dalam K562/BCRP meningkat setelah diberi perlakuan genistein dan naringenin dan peningkatan sensitivitasnya seiring dengan kenaikan dosis. Sedangkan pada kontrol K562, peningkatan dosis genistein dan flavonoid tidak meningkatkan akumulasi topotecan intraseluler. Hal ini mengindikasikan bahwa flavonoid membalikkan resistensi dengan meningkatkan jumlah agen kemoterapi pada sel kanker yang mengekspresikan BCRP.

Penting mengetahui apakah flavonoid yang diberikan kemudian menggantikan agen kemoterapi untuk di-efflux keluar sel sehingga dalam penelitian ini juga dilakukan uji transport transselular flavonoid ([3H]genistein) pada sel LLC/BCRP. Transport basal-to-apical (sekresi) mitoxantron lebih tinggi pada LLC/BCRP daripada LLC/PK1 sedangkan transport apical-to-basal (reabsorbsi) mitoxantron pada LLC/BCRP lebih rendah. Hal ini menyebabkan akumulasi genistein dalam LLC/BCRP lebih rendah daripada dalam LLC/PK1. Selanjutnya [3H] genistein yang terakumulasi di bagian apical sel LLC/BCRP dan LLC-PK1 dianalisis menggunakan kromatografi lapis tipis (KLT) untuk mengetahui apakah [3H]genistein dimetabolisme terlebih dahulu sebelum disekresikan keluar sel. Setelah inkubasi selama 4 jam, diketahui LLC/BCRP mensekresikan [3H] genistein lebih banyak daripada LLC-PK1. Dari hasil KLT, hampir seluruh [3H] genistein disekresikan dalam bentuk utuhnya (belum termetabolisme) pada sel LLC/BCRP sedangkan pada sel LLC-PK1 ditemukan metabolit selain  [3H] genistein utuh sehingga dapat disimpulkan bahwa [3H] genistein langsung ditarnsportasikan keluar sel oleh sel kanker resisten BCRP.

BCRP memediasi resistensi sel kanker melalui mekanisme efflux agen kemoterapi yang akan menurunkan jumlahnya dalam sel sehingga menurunkan efek sitotoksiknya. Flavonoid dapat menjadi substrat palsu BCRP sehingga dapat meningkatkan sensitivitas sel kanker resisten BCRP secara efektif. Mekanisme substrat palsu ini dapat dibuktikan dari kenaikan akumulasi intraselular agen kemoterapi serta kenaikan transport basal-to-apical (sekresi) flavonoid pada sel kanker resisten BCRP.

Referensi :

Imai, Y., Tsukahara S., Asada S., Sugimoto Y., 2004, Resistance Protein/ABCG2-Mediated Multidrug Resistance Phytoestrogens/Flavonoids Reverse Breast Cancer, Cancer Res 2004;64:4346-4352

http://cancerres.aacrjournals.org/content/64/12/4346.full.pdf

molecular pharmacology

GPCR 2 – Muskarinik dan Adrenergik

Nah, setelah review GPCR tadi, ada 2 kelompok reseptor yang kemaren dibahas di kelas, yaitu reseptor asetilkolin muskarnik dan reseptor adrenergik. Kedua reseptor ini tentu sudah gag asing buat kita, karena banyak sekali obat yang memiliki target pada reseptor ini.
1. reseptor asetilkolin muskarinik
kayak di postingan saya yang sebelumnya, reseptor setilkolin dibagi menjadi 2, yaitu nikotinik dan muskarinik. Reseptor muskarinik sendiri ada 5, yaitu M1,M1,M3,M4,M5.  Salut deh sama ilmuwan-ilmuwan yang getol nyari ampe sebanyak ini, makasih bapak bapak ibu ibu sekalian atas tambahan pelajaran yang harus kami pahami .__. haha :p
M1
Reseptor ini terkait dengan Gq (jalur fosfolipase). Banyak terdapat di cortex, hippocampus, dan ganglia simpatik. Karena terdapat di otak, memainkan peranan penting dalam fungsi kognitif dan memori. Jalur fosfolipase tadi menyebabkan meningkatnya Ca intrasel sehingga meningkatkan aktivitas sel saraf. Pengembangan obat terkait dengan reseptor M1 ini adalah terkait penyakit alzheimerAgonis M1 akan menghambat pembentukan plak amyloids (suatu plak yang menutupi sel saraf otak sehingga menghambat transmisi sinyal saraf).
M2
terhubung dengan Gi. Banyak terdapat di jantung, CNS, dan otot polos, sehingga memiliki efek fisiologis pada penurunan kecepatan denyut jantung dan regulasi suhu tubuh. Kenapa bisa menurunkan denyut jantung? Nah kan dia terkait dengan Gi, dimana subunit alfa Gi itu menurunkan kadar cAMP sehingga akan menurunkan frekuensi denyut jantung. Sedangkan subunit beta dan gamma dari Gi akan mengaktifkan kanal kalium, kalium masuk ke sel, terjadi hiperpolarisasi sehingga kadar Ca intrasel menurun, dan akan menurunkan kontraksi otot jantung. Blokade M2 menyebabkan takikardi dan palpitasi (penguatan kontraksi otot jantung). Jadi, untuk obat hipertensi, dikasih antagonis apa agonis hayooo? Agonis dong :).
M3
terhubung dengan Gq dan distribusinya luas, ada di saliva, bronkus, kelenjar eksokrin, saluran gastrointestinal, mata, lambung. Karena mengaktivasi jalur fosfolipase, efeknya pun menimbulkan kontraksi di tempat-tempat reseptor tersebut berasa. Misalnya, jika terjadi M3 di mata di-blok, akan terjadi gangguan visual. Jika di saluran GI yang di-blok akan memperlambat waktu transit makanan di usus karena motilitas dikurangi, bisa juga terjadi konstipasi. Tapi kalo digunakan antagonis M3 yang spesifik untuk bronkus, bisa jadi obat asma karena M3 memediasi bronkokontriksi. Atau kalo antagonis M3 spesifik untuk kandung kemih, bisa jadi obat anyang-anyangen 🙂 *boso indonesianya apa ya? nek boso inggris : overactive bladder, well .__.*

M4
terkait Gi dan banyak terdapat di otak (neostriatum). Bertugas mengatur keseimbangan kolinergik dan dopaminergik, serta mengatur analgesia. Hmm, info tentang ini kok gag terlalu banyak ya .__. Ntar ditambahin lagi deh
M5
masih jarang diteliti :(. Terkait dengan Gq dan mengatur pelepasan dopamin juga.

aktivasi M1
http://www.cnsforum.com/imagebank/item/Rcpt_sys_mus_ag/default.aspx
2. reseptor adrenergik
Siapa yang lagi jatuh cinta hayoooo? Apa hubungannya deh yon :p. Eh ada lho ini, ternyata perasaan ‘deg-degan’ saat ketemu orang yang -ehem- disukai, terkait dengan reseptor adrenergik ini, haha :D. Jadi ketika ada stimulan, misalnya tadi itu, ketemu orang yang disukai, maka akan memicu keluarnya hormon adrenalin (epinefrin) dari kelenjar adrenal. Nah epinefrin tadi akan berinteraksi dengan reseptor adrenergik dan menghasilkan efek-efek fisiologis, misalnya deg-degan, muka jadi pucat *ehehe curhat, loh :p*. Yuk di-review ada reseptor apa aja di bagian ini 🙂
alfa adrenergik 1 (alfa1)
terkait dengan Gq (jalur fosfolipase) dan akan memobilisasi Ca. Banyak terdapat di otot polos organ-organ, liver, saliva. Efek yang dihasilkan adalah eksitabilitas neuron (maksudnya aktivasi sel saraf), vasokontriksi, bronkokontriksi, glikogenolisis (dah banyak direview di depan tadi lah ya gimana mekanismenya :)). Nah, kalo aktivasinya berlebihan, akan menyebabkan hipertensi (karena terjadi vasokontriksi yang berlebihan). Oleh karena itu, digunakan antagonis alfa1 misalnya prazosin, doksazosin sebagai obat antihipertensi.
alfa adrenergik 2 (alfa2)
terkait Gi (inhibisi adenilat siklase) dan terdapat di ujung saraf, pembuluh darah, ginjal, dan otak. Selain itu juga mengatur pelepasan neurontransmitter NE selanjutnya (autoreseptor). Mekanisme autoreseptornya?

alfa 2 di presinaptik diaktivasi oleh NE –> membuka kanal Kalium –> hiperpolarisasi –> menghambat influks Ca –> karena gag ada Ca, gag ada yang melepaskan neurotransmitter dari presinaptik –> efek autoreseptor

agonis alfa2 digunakan sebagai obat antihipertensi, misalnya klonidin. Agonis –> menurunkan cAMP+membuka kanal kalium –> menurunkan Ca –> mencegah kontraksi jantung (tolong dikoreksi ya yang baca, agak gag yakin ini .__.)
beta adrenergik 1 (beta1)
terutama terdapat di jantung dan terkait dengan Gs, meningkatkan Ca intrasel, dan efeknya adalahpeningkatan kontraksi jantung. Oleh karena itu, antagonis beta1 digunakan sebagaiantihipertensi. Tapi agonis beta1 kadang juga dibutuhkan loh, misalnya ketika ada pasien yang mengalami shock sehingga tekanan darahnya drop, maka diberi agonis beta1 untuk meningkatkan kekuatan jantung. Oia, efek deg-degan kayak crita di awal tadi juga dimediasi oleh reseptor ini, haha 😀
beta adrenergik 2 (beta2)
terdapat di otot polos organ, liver, sel mast, otot rangka dan terkait dengan Gs. Efeknya adalah bronkorelaksasi, vasodilatasi, tremor, glikogenolisis, dan menurunkan pelepasan histamin. Jujur saya agak bingung awalnya, kenapa dia meningkatkan cAMP tapi menyebabkan dilatasi?? ternyata peningkatan cAMP gag selalu meningkatkan Ca intraseluler, tapi pada bronkus dan vaskuler, justru menyebabkan dilatasi karena cAMP menurunkan interaksi aktin myosin. Oleh karena itu, agonis beta2 (yang terkenal : salbutamol), menjadi obat asma.
beta adrenergik 3 (beta3)
Terkait dengan Gs dan Gi sekaligus *wow*, dan banyak terdapat di jaringan adiposit (lemak). Belum banyak dibahas tapi pengembangan obatnya terkait dengan metabolisme lemak, bahkan dikembangkan menjadi obat ‘diet lemak’, wah butuh nih :p
mekanisme aktivasi beta2
Luar biasaaaa 😀
itu baru review beberapa, yang dah umum banget pula .__. Begitu indah setiap yang ada di tubuh kita, nikmat manakah yang bisa kita dustakan? 😉
Posted 19th January by 
Labels: pharmacy belajar
molecular pharmacology

GPCR – 1

aktivasi protein G
GPCR ini merupakan suatu reseptor yang terdapat pada membran sel. Sebagian besar reseptor dalam tubuh kita termasuk GPCR, sehingga fungsi fisiologis dari reseptor ini besar sekali dalam tubuh kita.  Reseptor ini terikat dengan protein G yang akan memnghubungkan reseptor ini dengan enzim/ kanal ion yang menjadi target, dengan jalan mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu/lebih suatu molekul signaling intraseluler/2nd messenger sehingga menghasilkan respon selular. Terdapat 2 jalur transduksi sinyal, yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase.
jalur adenilat siklase
Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). Yang distimulasi dan diinhibisi apa? ya enzim adenilat siklase :p. Enzim ini berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP. Berikut jalur transduksi sinyalnya. Oia, dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP.
Gs

ligan berikatan dengan reseptor Gs –> perubahan konformasi –> GDP digantikan dengan GTP –> subunit alfa dari G protein terdisosiasi –> mengaktifkan adenilat siklase –> cAMP naik

nah, si cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. Bisa juga memicu glikogenolisis sehingga kadar glukosa naik. Pada otot polos, cAMP menghambat MLCK (myosin light chain kinase) sehingga menyebabkan relaksasi (misalnya pada bronkus)
Gi
Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, yang akan terbuka dan menyebabkanhiperpolarisasi.
salah satu jalur adenilat siklase, ini aktivasi yang menyebabkan glikogenolisis, hayo yang diaktifkan Gs apa Gi?
Oia, si adenilat siklase ini gag boleh teraktivasi terus menerus karena bisa menyebabkan berbagai penyakit. Misalnya, toksin dari bakteri penyebab TBC, menyebabkan subunit alfa Gs teraktivasi terus, sehingga terjadi  batuk yang kronis. Salah satu mengurangi kadar cAMP adalah dengan diurai menggunakan enzim fosfodiesterase.
Jalur Fosfolipase
Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosiasi sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol). IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.
salah satu reseptor Gq, reseptor angiotensin